Heterozygous STAT1 gain-of-function mutations underlie an unexpectedly broad clinical phenotype.

Abstract

Since their discovery in patients with autosomal dominant (AD) chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) in 2011, heterozygous STAT1 gain-of-function (GOF) mutations have increasingly been identified worldwide. The clinical spectrum associated with them needed to be delineated. We enrolled 274 patients from 167 kindreds originating from 40 countries from 5 continents. Demographic data, clinical features, immunological parameters, treatment, and outcome were recorded. The median age of the 274 patients was 22 years (range, 1-71 years); 98% of them had CMC, with a median age at onset of 1 year (range, 0-24 years). Patients often displayed bacterial (74%) infections, mostly because of Staphylococcus aureus (36%), including the respiratory tract and the skin in 47% and 28% of patients, respectively, and viral (38%) infections, mostly because of Herpesviridae (83%) and affecting the skin in 32% of patients. Invasive fungal infections (10%), mostly caused by Candida spp. (29%), and mycobacterial disease (6%) caused by Mycobacterium tuberculosis, environmental mycobacteria, or Bacille Calmette-Guérin vaccines were less common. Many patients had autoimmune manifestations (37%), including hypothyroidism (22%), type 1 diabetes (4%), blood cytopenia (4%), and systemic lupus erythematosus (2%). Invasive infections (25%), cerebral aneurysms (6%), and cancers (6%) were the strongest predictors of poor outcome. CMC persisted in 39% of the 202 patients receiving prolonged antifungal treatment. Circulating interleukin-17A–producing T-cell count was low for most (82%) but not all of the patients tested. STAT1 GOF mutations underlie AD CMC, as well as an unexpectedly wide range of other clinical features, including not only a variety of infectious and autoimmune diseases, but also cerebral aneurysms and carcinomas that confer a poor prognosis.

Desde su descubrimiento en pacientes con candidiasis mucocutánea crónica (CMC) autosómica dominante (AD) en 2011, se han identificado cada vez más mutaciones heterocigotas de ganancia de función (GOF) en STAT1 en todo el mundo. Es necesario delinear el espectro clínico asociado con ellos. Inscribimos a 274 pacientes de 167 familias procedentes de 40 países de los 5 continentes. Se registraron datos demográficos, características clínicas, parámetros inmunológicos, tratamiento y resultado. La mediana de edad de los 274 pacientes fue de 22 años (rango, 1-71 años); El 98% de ellos tenía CMC, con una mediana de edad de inicio de 1 año (rango, 0-24 años). Los pacientes a menudo presentaban infecciones bacterianas (74%), principalmente debido a Staphylococcus aureus.(36%), incluidas las vías respiratorias y la piel en el 47% y el 28% de los pacientes, respectivamente, e infecciones virales (38%), principalmente por Herpesviridae (83%) y que afectan la piel en el 32% de los pacientes. Infecciones fúngicas invasivas (10%), causadas principalmente por Candida spp. (29%) y enfermedad micobacteriana (6%) causada por Mycobacterium tuberculosisLas vacunas contra las micobacterias ambientales o el bacilo Calmette-Guérin fueron menos comunes. Muchos pacientes tenían manifestaciones autoinmunes (37%), incluido hipotiroidismo (22%), diabetes tipo 1 (4%), citopenia sanguínea (4%) y lupus eritematoso sistémico (2%). Las infecciones invasivas (25%), los aneurismas cerebrales (6%) y los cánceres (6%) fueron los predictores más fuertes de un mal resultado. La CMC persistió en el 39% de los 202 pacientes que recibieron tratamiento antimicótico prolongado. El recuento de células T circulantes productoras de interleucina-17A fue bajo en la mayoría (82%), pero no en todos los pacientes evaluados. Las mutaciones STAT1 GOF subyacen a AD CMC, así como una gama inesperadamente amplia de otras características clínicas, que incluyen no solo una variedad de enfermedades infecciosas y autoinmunes, sino también aneurismas y carcinomas cerebrales que confieren un mal pronóstico.